Hírúdínvar fyrst uppgötvað árið 1884 sem segavarnarlyf í munnvatni lækningalækna, nánar tiltekið evrópsku lækningalækninganna Hirudo medicinalis. Þetta litla prótein hefur í gegnum tíðina gegnt mikilvægu lækningahlutverki og er áfram notað í nútíma læknisfræði sem öflugt segaleysandi efni. Með því að kanna líffræðilegan uppruna hirúdíns úr munnvatni blóðsugs og hvernig það hamlar blóðstorknun, getum við metið betur klíníska þýðingu þess.
Að skilja Hirudin og verkunarhátt þess
Hirudin dregur nafn sitt af latneska orðinu hirudo sem þýðir blóðsugur. Það er framleitt í fjölvirkum munnvatnskirtlum H. medicinalis og skilst út í blóðmjölið meðan á fóðrun stendur. Hirudin virkar sem segavarnarlyf með því að bindast þétt og óafturkræft við ensímið trombín og hindrar storkuvirkni þess (1). Þrombín hvatar umbreytingu fíbrínógens í fíbrín, sem myndar byggingargrundvöll blóðtappa. Með því að hamla þrombíni bælir hirúdín á áhrifaríkan hátt síðasta sameiginlega ferli storkufallsins og myndun blóðtappa (2).
Hjá blóðsugum auðveldar hirúdín inntöku ríkulegrar blóðmáltíðar sem er að meðaltali 10 sinnum líkamsþyngd þeirra frá hýsilspendýrum (3). Efnasambandið tryggir að útdregna blóðið storkni ekki og hindri þröngan vélinda blóðsuga við langvarandi næringartíma yfir mánuði. Þessi sérstaka aðlögun kom einnig mannlækningum til góða. Sögulega var lifandi blóðsugur beitt beint á sjúklinga til að draga blóð eða koma í veg fyrir storknun við endurbyggjandi skurðaðgerðir, með lækningaáhrifin að hluta til rakin til hirúdíns (4).
Í dag eru raðbrigða hirúdín notuð sem segavarnarlyf á meðanNáttúrulegur Hirudinunnið úr munnvatni blóðsugurs er enn dýrmætt rannsóknartæki til að rannsaka segamyndun. Hirudin afbrigðin HV1 og HV3 sem fást frá H. medicinalis halda áfram að þjóna sem sniðmát til að þróa tilbúnar hliðstæður (5).
Samvirkni segavarnarlyfja við önnur efnasambönd
Auk hirúdíns inniheldur blóðsugur önnur segavarnarlyf og lífvirk efni sem koma í veg fyrir blóðtappa meðan á fóðrun stendur. Þar á meðal eru andstasín, sem hindrar virkan storkuþátt X, apyrasa og kalín sem truflar ADP-miðlaða blóðflögusamloðun, óstöðugleika sem brýtur niður fíbrínógenkeðjur, fíkólín sem binda þrombínhvarfefni, svo og svæfingarlyf, æðavíkkandi lyf, bólgueyðandi lyf og hýalúróneyðandi lyf (6. ).
Þessi kokteill skapar samverkandi áhrif, eykur blóðþynningu umfram hirúdín eingöngu. Samanlögð töf á blæðingu hýsils vegur einnig upp á móti hægu fóðrunarferli blóðsúlunnar. Ennfremur halda útseyttir kollagenasar aðgangi að æðum með því að hindra lokun sárs á meðan svæfingarlyf fela upphaflegan bit þeirra (7). Á heildina litið undirstrikar lyfjafræðilegur margbreytileiki munnvatns blóðsugurs hugvitssemi náttúrunnar við að sigrast á vörnum hýsils fyrir blóðkvillum.
Tímalína uppgötvunar og klínísk þróun
Lækningaráhrifum lækninga var fyrst lýst af fornum siðmenningum. En það var fyrst árið 1916 sem breski læknirinn William Henry Haycraft tilkynnti fyrst um tiltekið „segavarnarefni“ í blóðsugaþykkni sem kom í veg fyrir blóðstorknun, síðar nefnt hirudin (8). Á fimmta og sjöunda áratugnum útskýrði Markwardt verkunarmáta hirudins með því að sýna fram á getu þess til að hamla storkuþættinum trombín (9).
Hirudin var loksins einangrað í hreinsuðu formi seint á sjöunda áratugnum til snemma á áttunda áratugnum, með amínósýruröðun og klónun raðbrigða hirúdínafbrigða náðist á níunda áratugnum. Eftirfarandi þróun á hálftilbúnum og tilbúnum hirúdínum leiddi til klínísks samþykkis á lepirúdíni og desírúdíni sem segavarnarlyf seint á tíunda áratugnum og snemma á tíunda áratugnum.
Í dag er hirúdín óaðskiljanlegur hluti af segalyfjameðferð með notkun í hjarta- og æðalækningum, blóðsjúkdómum, skurðaðgerðum og meðhöndlun segasjúkdóma. Frekari breytingar til að bæta lyfjafræðilega snið og brotthvarfshvörf halda áfram að auka klínískt notagildi næstu kynslóðar hirúdína.
Meginism of Thrombin inhibition
BlóðþynningarvirkniNáttúrulegur Hirudiner rakið til þéttrar kúlulaga uppbyggingu þess sem hefur mikil samskipti við anjónabindandi exósít og hvatastað trombíns til að hindra aðgang hvarfefnis og koma í veg fyrir myndun fíbríns. Þrátt fyrir að fíbrínógenklofin sé talin aðalmarkmiðið, er nú viðurkennt að hirúdín hamlar öllum trombínmiðluðum virkjunartilvikum í storkufallinu með allósterískri truflun á trombínútfellingum sem þarf til prótein-próteinbindingar.
Einstök þrívídd uppbygging hirúdín-trombínsamstæðunnar skapar sniðmát til að hanna ný segalyf með mikilli sérhæfingu. Þessi aðferð liggur til grundvallar þróun á nútíma tilbúnum hirúdín hliðstæðum og segavarnarpeptíða sem miða að þrombíni. Sameindahreyfingar eftirlíkingar halda áfram að sýna blæbrigðaríka hreyfi- og varmafræðilega krafta sem stjórna bindingu hirúdíns og trombíns á frumeindastigi, sem leiðir til frekari byggingar- og hagnýtingar nýrra segavarnarlyfja innblásin af verkunarháttum hirúdíns.
Læknisumsóknir
Hirudin meðferð veitir skammtaháða stjórn á storknun með lágmarks aukaverkunum, sem gerir fjölbreytta læknisfræðilega notkun kleift. Óafturkræf trombínhömlun þess er sérstaklega gagnleg við kransæðavíkkun og flóknar hjarta- og æðaaðgerðir sem hafa tilhneigingu til bráða segamyndunar (19). Hirudin auðveldar einnig flóknar endurbyggjandi skurðaðgerðir eins og húðígræðslu sem krefst ör-æðablóðþurrðar og minni hættu á örsegamyndun.
Sérstakar ábendingar eru brátt kransæðaheilkenni, segamyndun í djúpum bláæðum, segamyndun, heilablóðfalli og að meðhöndla segarek á hættu að standa sig oft betur en heparín. Hirudin er áhrifaríkur valkostur þegar sjúklingar fá heparínónæmi eða óþol (22). Það gefur einnig fyrirheit um ný lyf sem losa um hjarta- og æðastoðnet sem krefjast staðbundinnar blóðþynningar.
Framleiðsluáskoranir og valkostir
Þrátt fyrir gríðarlegt klínískt gildi hirúdína sem eru unnin úr blóðsugu, stendur framleiðsla á hreiður úr náttúrulegum uppsprettum frammi fyrir takmörkunum. Málefnin eru allt frá breytilegri munnvatnssamsetningu, ófullnægjandi uppskeru frá villtum veiddum tegundum og erfiðleikum með að mæta viðskiptalegum kröfum sem eru umfram fáanlegar blóðsugur. Þetta ýtti undir viðleitni til að framleiða hirúdín með raðbrigðum.
Ákveðnir stofnar af Saccharomyces cerevisiae ger sem eru gerðir með einræktuðu hirudin HV1 geni reyndust árangursríkar lífverksmiðjur til framleiðslu í atvinnuskyni. E. coli bakteríuræktun gerir einnig kleift að tjá lífvirka raðbrigða hirúdín með mikilli afrakstur. Ensímbundin hálfmyndun táknar aðra leið sem gerir kleift að breyta amínósýrum á stöðum til að bæta virkni.
Tilbúið fápeptíð sem líkja eftir virkum lénum þjóna sem minnstu virkniNáttúrulegur Hirudineiningar. Efnasmíði gerir enn frekar kleift að stilla nákvæmni á sækni, sértækni og virkni antittrombíns. Framleiðsla í erfðabreyttum plöntuvef eða silkiormalirfum býður upp á aðra skeytingaaðferðir til að búa til raðbrigða prótein til rannsókna og lækninga.
Á heildina litið byggja klínískar kröfur nú að miklu leyti á raðbrigða DNA tækni og hálf-tilbúnum ferlum fyrir sjálfbæra og sérhannaða framleiðslu í stórum stíl sem er ekki lengur takmörkuð af breytilegri uppskeru frá náttúrulegum uppsprettum blóðsugurs.
Rannsóknarleiðbeiningar
Áframhaldandi rannsóknir kanna að sameina hirúdín með öðrum nýjum segavarnarlyfjum til inntöku eins og storkuþátt Xa hemla byggt á samverkandi virkni þeirra. Stýrð losun í gegnum örkúlur, efnahýdrógel og genavirkjaðar fylkingar veita viðvarandi hirúdín afhendingu með minni skammtatíðni. Skipulagsvirknigreiningar á bindiprófílum hirúdín-trombíns halda áfram að upplýsa skynsamlega hönnun næstu kynslóðar andtrombínlyfja.
Framtíðarleiðbeiningar í hirudin rannsóknum eru tilbúnar samrunasmíðar fyrir markvissa lyfjagjöf, hirudin-tjáandi smárásir til að meðhöndla staðbundnar segamyndun og kanna erfðabreyttan plöntuvef sem lífverksmiðjur fyrir framleiðslu í atvinnuskyni innblásin af náttúrulegum lífmyndunarferlum í blóðsugum. Háþróuð myndgreiningartækni útskýrir einnig blæbrigðaríkt sameindasamspil milli munnvatnssambanda blóðsugs og storkufallsins til að bæta segalyfjameðferðir enn frekar.
Niðurstaða
Hin tilviljanakenna uppgötvun hirúdíns í munnvatni blóðsugur heldur áfram að umbreyta segavarnarlyfjum með samverkandi samþættingu leyndarmála náttúrunnar og líftækni. Hirúdín sem eru framleidd með raðbrigðum bjóða nú upp á bjartsýni, sjálfbæra valkosti sem mæta klínískri eftirspurn. Samt sem áður, að kanna þróunarfræðilegan uppruna þessa andtrombínefnis hjálpar til við að meta hvernig lækningalegir sigruðu á ægilegu blóðleysiskerfi. Aftur á móti heldur þessi náttúrulega innsýn áfram að leiðbeina sameindanýjungum til að koma í veg fyrir skelfilega storknun. Þó að nútíma hirúdínmyndun skyggi á framandi uppruna þess, er þetta forna munnvatnspeptíð enn á blæðandi brún segavarnarmeðferðar.
OkkarNáttúrulegur Hirudinhefur hlotið einróma lof viðskiptavina. Ef þú vilt vita meira um þessa vöru skaltu ekki hika við að hafa sambandSales@Kintaibio.Com.
Heimildir:
1. Greinacher A, Warkentin TE. Beinn trombínhemill hirúdín. Thromb Haemost. 2008;99(5):819-829.
2. Di Nisio M, Middeldorp S, Büller HR. Beinir trombínhemlar. N Engl J Med. 2005;353(10):1028-40.
3. Minnich DE. Ensímvirkni í munnvatnskirtlum blaðla meðan á fóðrun stendur. Journal of Experimental Zoology. 1979;209(1):123-6.
4. Whitaker IS, Izadi D, Oliver DW, Monteath G, Butler PE. Hirudo medicinalis og lýtalæknirinn. Br J Plast Surg. 2004;57(4):348-53.
5. Cucuianu M, Precup C. Reynsla af blóðugum í stjórnun bláæðastíflu á flaps: rannsókn á 28 tilfellum. Skandinavískt tímarit um lýta- og endurbyggjandi skurðlækningar og handlækningar. 1990;24(1):23-6.
6. Harsfalvi J, Stassen JM, Hoylaerts MF, Van Houtte E, Sawyer RT, Vermylen J, et al. Calin frá Hirudo medicinalis, hemill á bindingu von Willebrand þáttar við kollagen við truflanir og flæðiskilyrði. Blóð. 1995;85(3):705-11.
7. Minnich DE. Meltingarensím úr lækningablómum. Lífefnafræði. 1972;11(9):1730-5.
8. Haycraft JB. Á virkni seytis sem fæst úr lyfjalækningunni á storknun blóðsins. Málflutningur Royal Society of London. Röð B, sem inniheldur pappíra af líffræðilegum karakter. 1916 23. júní;89(619):481-98.
9. Markwardt F. Þróun hirúdíns úr blóðsugum í segalyf. Thromb Haemost. 1996;75(6):969-75.
10. Fritz H, Wunderer G, Seipelt M. Undirbúningur og einangrun hirudin. Pharmazie. 1972 Jan;27(1):2-15.
